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《PNAS》AlphaFold2助力揭示细胞质量控制的关键蛋白复合物


  市场动态     |      2024-08-15
摘要:任何一个试图把床单整理整齐的人都会告诉你:折叠是很难的。
任何一个试图把床单整理整齐的人都会告诉你:折叠是很难的。如果你洗衣服的方式不对,结果可能是一堆皱巴巴的、皱巴巴的织物,但是当大约7000种具有折纸般的复杂性、调节基本细胞功能的蛋白质折叠失败时,结果可能导致从肺气肿、囊性纤维化到阿尔茨海默病等多种严重疾病中的一种。幸运的是,我们的身体有一个质量控制系统,可以识别错误折叠的蛋白质,并将它们标记为额外的折叠工作或破坏,但是,这个质量控制过程究竟是如何起作用的,我们还不完全清楚。马萨诸塞大学阿姆赫斯特分校(University of Massachusetts Amherst)的研究人员发现了所有行为发生的“热点”,在我们对这种质量控制系统如何工作的理解上取得了重大飞跃。这项研究最近发表在《PNAS》上。
DNA可能是生命的主要蓝图,但它是由蛋白质组成的。虽然它们中的许多结构简单,但在细胞的分泌途径中必须产生大约7000种蛋白质,这些蛋白质要么分散在整个细胞中,要么分泌到细胞外空间,以执行它们的基本功能。
深入了解ER折叠的看门人UGGT与其伴侣硒蛋白SEP15之间的相互作用
图1 深入了解ER折叠的看门人UGGT与其伴侣硒蛋白SEP15之间的相互作用
这个故事始于内质网——负责正确构建数千种不同蛋白质的细胞蛋白质工厂——并涉及两个主要参与者:一种被称为UGGT的酶和伙伴蛋白Sep15。
资深作者Daniel Hebert(麻省大学阿姆赫斯特分校生物化学和分子生物学教授)和Lila Gierasch(麻省大学阿姆赫斯特分校生物化学和分子生物学和化学杰出教授)以及合著者Kevin Guay(麻省大学阿姆赫斯特分校分子细胞生物学项目的研究生)在之前的研究中表明,UGGT通过读取碳水化合物标签(称为N-聚糖)起到了“看门人”的作用。嵌入到蛋白质中以确定蛋白质是否正确折叠。
“但还有别的东西在起作用,”主要作者Rob Williams说,他是Hebert和Gierasch实验室的博士后研究员。“有一种独特的蛋白质叫做‘硒蛋白’,它含有稀有元素硒。在我们体内大约20,000种不同的蛋白质中,只有25种是硒蛋白。UGGT的伙伴Sep15是一种硒蛋白。Sep15总是与UGGT联系在一起。但直到现在,没有人知道它在那里做什么。”
Williams和他的合著者利用一种名为AlphaFold2的人工智能模型预测,Sep15蛋白形成了一个复杂的螺旋形状,看起来有点像接球手的手套,而这个手套与UGGT酶上的互补位点完美匹配。SEP15和UGGT结合的特定位点也是UGGT读取N-聚糖编码的地方,该编码告诉它蛋白质是否正确折叠。
“基本上,”Hebert说,“我们已经找到了所有活动发生的热点,Sep15是关键。”
ER中的专门质量控制系统监督糖蛋白成熟
图2 ER中的专门质量控制系统监督糖蛋白成熟
为了验证他们的AlphaFold2生成的预测,研究小组设计了一个实验,使用重组DNA重组UGGT来中断其与Sep15的结合,并且,修饰后的UGGT确实未能与Sep15形成复合物。
那么,Sep15到底在做什么呢?“有两种可能性,我们都在跟进,”Hebert说。“要么是Sep15给了错误折叠的蛋白质一个纠正其形状的机会,要么是标记了该蛋白质的破坏。”
“我们正在研究的蛋白质的复杂性允许更高形式的生命发挥作用,”Gierasch说,“但这些蛋白质的复杂性也意味着它们更容易发生错误折叠错误,如果质量控制过程失败,错误折叠错误可能会造成灾难性的后果。”
尽管仍有大量的基础研究要做,但该团队的研究为针对Sep15/UGGT界面的新型药物治疗奠定了基础。“这是一个尚未开发的制药领域,”Hebert说,“Williams的研究将我们推向了最终治疗的正确方向。”
这项研究得到了美国国家普通医学科学研究所的支持,并得到了马萨诸塞大学阿默斯特应用生命科学研究所仪器的支持。
参考资料
[1] Insights into the interaction between UGGT, the gatekeeper of folding in the ER, and its partner, the selenoprotein SEP15

 

摘要:任何一个试图把床单整理整齐的人都会告诉你:折叠是很难的。
任何一个试图把床单整理整齐的人都会告诉你:折叠是很难的。如果你洗衣服的方式不对,结果可能是一堆皱巴巴的、皱巴巴的织物,但是当大约7000种具有折纸般的复杂性、调节基本细胞功能的蛋白质折叠失败时,结果可能导致从肺气肿、囊性纤维化到阿尔茨海默病等多种严重疾病中的一种。幸运的是,我们的身体有一个质量控制系统,可以识别错误折叠的蛋白质,并将它们标记为额外的折叠工作或破坏,但是,这个质量控制过程究竟是如何起作用的,我们还不完全清楚。马萨诸塞大学阿姆赫斯特分校(University of Massachusetts Amherst)的研究人员发现了所有行为发生的“热点”,在我们对这种质量控制系统如何工作的理解上取得了重大飞跃。这项研究最近发表在《PNAS》上。
DNA可能是生命的主要蓝图,但它是由蛋白质组成的。虽然它们中的许多结构简单,但在细胞的分泌途径中必须产生大约7000种蛋白质,这些蛋白质要么分散在整个细胞中,要么分泌到细胞外空间,以执行它们的基本功能。
深入了解ER折叠的看门人UGGT与其伴侣硒蛋白SEP15之间的相互作用
图1 深入了解ER折叠的看门人UGGT与其伴侣硒蛋白SEP15之间的相互作用
这个故事始于内质网——负责正确构建数千种不同蛋白质的细胞蛋白质工厂——并涉及两个主要参与者:一种被称为UGGT的酶和伙伴蛋白Sep15。
资深作者Daniel Hebert(麻省大学阿姆赫斯特分校生物化学和分子生物学教授)和Lila Gierasch(麻省大学阿姆赫斯特分校生物化学和分子生物学和化学杰出教授)以及合著者Kevin Guay(麻省大学阿姆赫斯特分校分子细胞生物学项目的研究生)在之前的研究中表明,UGGT通过读取碳水化合物标签(称为N-聚糖)起到了“看门人”的作用。嵌入到蛋白质中以确定蛋白质是否正确折叠。
“但还有别的东西在起作用,”主要作者Rob Williams说,他是Hebert和Gierasch实验室的博士后研究员。“有一种独特的蛋白质叫做‘硒蛋白’,它含有稀有元素硒。在我们体内大约20,000种不同的蛋白质中,只有25种是硒蛋白。UGGT的伙伴Sep15是一种硒蛋白。Sep15总是与UGGT联系在一起。但直到现在,没有人知道它在那里做什么。”
Williams和他的合著者利用一种名为AlphaFold2的人工智能模型预测,Sep15蛋白形成了一个复杂的螺旋形状,看起来有点像接球手的手套,而这个手套与UGGT酶上的互补位点完美匹配。SEP15和UGGT结合的特定位点也是UGGT读取N-聚糖编码的地方,该编码告诉它蛋白质是否正确折叠。
“基本上,”Hebert说,“我们已经找到了所有活动发生的热点,Sep15是关键。”
ER中的专门质量控制系统监督糖蛋白成熟
图2 ER中的专门质量控制系统监督糖蛋白成熟
为了验证他们的AlphaFold2生成的预测,研究小组设计了一个实验,使用重组DNA重组UGGT来中断其与Sep15的结合,并且,修饰后的UGGT确实未能与Sep15形成复合物。
那么,Sep15到底在做什么呢?“有两种可能性,我们都在跟进,”Hebert说。“要么是Sep15给了错误折叠的蛋白质一个纠正其形状的机会,要么是标记了该蛋白质的破坏。”
“我们正在研究的蛋白质的复杂性允许更高形式的生命发挥作用,”Gierasch说,“但这些蛋白质的复杂性也意味着它们更容易发生错误折叠错误,如果质量控制过程失败,错误折叠错误可能会造成灾难性的后果。”
尽管仍有大量的基础研究要做,但该团队的研究为针对Sep15/UGGT界面的新型药物治疗奠定了基础。“这是一个尚未开发的制药领域,”Hebert说,“Williams的研究将我们推向了最终治疗的正确方向。”
这项研究得到了美国国家普通医学科学研究所的支持,并得到了马萨诸塞大学阿默斯特应用生命科学研究所仪器的支持。
参考资料
[1] Insights into the interaction between UGGT, the gatekeeper of folding in the ER, and its partner, the selenoprotein SEP15