摘要：通过一项大规模的外显子组测序关联研究，研究人员开始将MAP3K15作为糖尿病治疗的潜在靶点。
阿斯利康公司和墨尔本大学的研究人员对英国生物样本库（UK Biobank）中的41.2万人开展分析，发现MAP3K15非同义变异的隐性携带者患糖尿病的可能性降低了30%，糖化血红蛋白水平也降低了。他们在另外两个数据集中重复了这一发现。这项研究成果于11月16日发表在《Science Advances》杂志上。
预计到2045年，全球将会有7亿人患上糖尿病。研究人员认为，他们的结果表明，MAP3K15也许代表了糖尿病的治疗靶点，值得在人类身上进一步探索。
图1 研究人员开始将MAP3K15作为糖尿病治疗的潜在靶点（图源：[1]）
研究人员将他们的分析重点放在英国生物样本库中那些自我报告患有糖尿病的个体身上。他们研究了18,000多个基因及其表型之间的关联，包括欧洲血统分析和泛血统分析。
在欧洲血统分析中，四个蛋白编码基因与至少一种糖尿病表型相关，其中三个之前已有报道。第四个基因MAP3K15的隐性蛋白截短变异与糖尿病形成的可能性降低显著相关。此外，这些MAP3K15变异的携带者也有着较低的HbA1c水平和非空腹血糖水平。在泛血统分析中，这些MAP3K15变异对糖尿病同样具有保护作用。
图2 英国生物样本库（UKB）中欧洲血统糖尿病患者与相关特征的遗传关联。（图源：[1]）
之后，研究人员还采用墨西哥城前瞻性研究和芬兰基因组研究（FinnGen）的数据来重复他们的分析。他们注意到MAP3K15变异对这两个群体的影响有一些细微差别。
例如，墨西哥或拉丁美洲的个体若携带SLC16A11基因变异，则MAP3K15变异对个体没有保护作用。换言之，靶向MAP3K15的治疗方法可能对携带SLC16A11变异的个体效果不佳。此外，研究人员还注意到，MAP3K15的蛋白截短变异Arg1122* 在芬兰人中更常见。他们指出，这个变异对1型和2型糖尿病都提供了显著的保护。
在表型组分析中，研究人员检查了MAP3K15是否与其他糖尿病或代谢综合征的性状（如肥胖和胆固醇水平）相关联。他们发现，MAP3K15变异的影响独立于BMI，只与葡萄糖的降低有关，而与其他代谢物无关。他们还指出，MAP3K15不仅在肾上腺中表达，而且在胰腺等器官中表达。
图3 MAP3K15的组织表达谱（图源：[1]）
研究人员表示，他们的结果表明MAP3K15可能是治疗糖尿病的一个靶点。他们还指出，英国生物样本库中大约有 0.6% 的男性缺乏功能性的 MAP3K15，但没有任何明显问题，而且一项关联分析发现，MAP3K15变异与不良临床表型之间没有关联，支持其作为治疗靶点。
参考资料：
[1] Human genetics uncovers MAP3K15 as an obesity-independent therapeutic target for diabetes
摘要：通过一项大规模的外显子组测序关联研究，研究人员开始将MAP3K15作为糖尿病治疗的潜在靶点。
阿斯利康公司和墨尔本大学的研究人员对英国生物样本库（UK Biobank）中的41.2万人开展分析，发现MAP3K15非同义变异的隐性携带者患糖尿病的可能性降低了30%，糖化血红蛋白水平也降低了。他们在另外两个数据集中重复了这一发现。这项研究成果于11月16日发表在《Science Advances》杂志上。
预计到2045年，全球将会有7亿人患上糖尿病。研究人员认为，他们的结果表明，MAP3K15也许代表了糖尿病的治疗靶点，值得在人类身上进一步探索。
图1 研究人员开始将MAP3K15作为糖尿病治疗的潜在靶点（图源：[1]）
研究人员将他们的分析重点放在英国生物样本库中那些自我报告患有糖尿病的个体身上。他们研究了18,000多个基因及其表型之间的关联，包括欧洲血统分析和泛血统分析。
在欧洲血统分析中，四个蛋白编码基因与至少一种糖尿病表型相关，其中三个之前已有报道。第四个基因MAP3K15的隐性蛋白截短变异与糖尿病形成的可能性降低显著相关。此外，这些MAP3K15变异的携带者也有着较低的HbA1c水平和非空腹血糖水平。在泛血统分析中，这些MAP3K15变异对糖尿病同样具有保护作用。
图2 英国生物样本库（UKB）中欧洲血统糖尿病患者与相关特征的遗传关联。（图源：[1]）
之后，研究人员还采用墨西哥城前瞻性研究和芬兰基因组研究（FinnGen）的数据来重复他们的分析。他们注意到MAP3K15变异对这两个群体的影响有一些细微差别。
例如，墨西哥或拉丁美洲的个体若携带SLC16A11基因变异，则MAP3K15变异对个体没有保护作用。换言之，靶向MAP3K15的治疗方法可能对携带SLC16A11变异的个体效果不佳。此外，研究人员还注意到，MAP3K15的蛋白截短变异Arg1122* 在芬兰人中更常见。他们指出，这个变异对1型和2型糖尿病都提供了显著的保护。
在表型组分析中，研究人员检查了MAP3K15是否与其他糖尿病或代谢综合征的性状（如肥胖和胆固醇水平）相关联。他们发现，MAP3K15变异的影响独立于BMI，只与葡萄糖的降低有关，而与其他代谢物无关。他们还指出，MAP3K15不仅在肾上腺中表达，而且在胰腺等器官中表达。
图3 MAP3K15的组织表达谱（图源：[1]）
研究人员表示，他们的结果表明MAP3K15可能是治疗糖尿病的一个靶点。他们还指出，英国生物样本库中大约有 0.6% 的男性缺乏功能性的 MAP3K15，但没有任何明显问题，而且一项关联分析发现，MAP3K15变异与不良临床表型之间没有关联，支持其作为治疗靶点。
参考资料：
[1] Human genetics uncovers MAP3K15 as an obesity-independent therapeutic target for diabetes
